Desde ese primer paso y hasta su muerte, Seregni se fue transformando en referente de una forma de ver el mundo y el país, logrando el apoyo de amplios sectores de la población y, cerca del final de sus días, el respeto y los elogios de sus opositores.
Inició sus estudios en 1933, obteniendo el grado de Alférez tres años después, el grado de Coronel en 1958 y el grado de General en 1963. En 1959 organizó la evacuación de Paso de los Toros, ciudad que se encontraba amenazada por la creciente en Rincón del Bonete.
Su carrera militar fue prolífica, cumpliendo actividades dentro y fuera del país, entre las que figuran agregadurías militares en las embajadas de Uruguay en México y los Estados Unidos, llegando a ser jefe de la Región militar N.º 2 con asiento en San José y, luego, de la Región militar N.º 1 con asiento en Montevideo. Desde el momento de su pase a retiro en 1968 se dedicó su vida a la política. Ya desde antes se venía perfilando como un posible candidato presidencial en el seno del Partido Colorado, como alternativa a Pacheco. La idea era promovida por los senadores Alba Roballo, Zelmar Michelini y otros dirigentes, pero terminó naufragando.
En 1971, fruto de la concertación de diferentes grupos, sectores y dirigentes afines a la izquierda, se fundó el Frente Amplio, coalición que agrupaba a socialistas, comunistas, demócratas cristianos, grupos de ultraizquierda y sectores escindidos del Partido Colorado y del Partido Nacional. Seregni fue designado su presidente. En las elecciones nacionales de 1971 fue candidato presidencial por el Frente Amplio, acompañado en la fórmula presidencial por el médico Juan José Crottogini. Obtuvo el 18,28% de los votos.
El 9 de julio de 1973 se realizó una manifestación pública contra el golpe de Estado del 27 de junio de ese año. Ese día, Seregni fue apresado junto al general Víctor Licandro. Ambos se encontraban en casa del coronel Carlos Zufriategui. Fue liberado en forma provisoria el 2 de noviembre de 1974. El 11 de enero de 1976 volvió a ser arrestado. En 1978 fue condenado por el Supremo Tribunal Militar a 14 años de prisión y a la pérdida de su rango militar, acusado de «sedición y traición a la patria». Durante su cautiverio se hicieron campañas por su libertad en todo el país las que, junto a su espíritu y vocación democrática, lo trasformaron en una figura política de prestigio y renombre internacional.
Fue liberado el 19 de marzo de 1984. Ese mismo día, ante una multitud que fue hasta su casa, pronunció un discurso histórico, llamando a redoblar la lucha sin odio ni resentimiento. Apoyó la participación del Frente Amplio en las negociaciones con la dictadura, que cristalizaron en el denominado Pacto del Club Naval, que abrió las puertas para la realización de elecciones en noviembre de ese año. Tanto a él como a Wilson Ferreira Aldunate, líder del Partido Nacional, junto a miles de militantes opositores al régimen se les impidió presentarse a cargos electivos.
En las elecciones nacionales de 1989 fue el candidato presidencial del Frente Amplio, acompañado como candidato a vicepresidente por Danilo Astori, un dirigente en ascenso, quien a su vez se postuló al Senado por todas las listas.
El 5 de febrero de 1996 en un discurso público, Seregni renunció a la presidencia del Frente Amplio. En su discurso sostuvo que «no podría negociar y acordar, con el gobierno y con las otras fuerzas políticas, desde una posición de cuestionada representación y apoyo de mi fuerza política. Y esto, evidentemente, no es lo que le conviene al Frente Amplio”.
En 2003, durante el 4.º Congreso del Frente Amplio, anunció su retiro de la política activa.
El triunfo del Encuentro Progresista-Frente Amplio-Nueva Mayoría se concretó en las elecciones nacionales de 2004. Seregni no llegó a verlo, ya que falleció el 31 de julio de 2004.
Se realizó un funeral con honores de Ministro de Estado en el Cementerio Central de Montevideo, donde autoridades del gobierno, del Frente Amplio, del Partido Nacional, del Partido Colorado, de las Fuerzas Armadas y el pueblo en general asistieron a darle el último adiós.
